Протягом багатьох років вчених спантеличувала суперечлива тенденція при раку товстої кишки: пухлини з більшою кількістю регуляторних Т-клітин (Treg) часто пов’язані з кращою виживаністю пацієнтів. На відміну від більшості видів раку, де Treg пригнічують імунну відповідь і сприяють росту пухлини, рак товстої кишки, здається, діє інакше. Нове дослідження, проведене в Меморіальному онкологічному центрі Слоуна-Кеттерінга (MSK), показує, що не всі Treg створені рівними, і розуміння цієї різниці може відкрити шлях до більш ефективної імунотерапії.
Дві сторони Treg
Дослідження, опубліковане в журналі * Immunity*, демонструє, що пухлини товстої кишки містять два різних типи Treg: один, який стимулює ріст, і інший, який стримує його. Ключ полягає в сигнальній молекулі, яка називається інтерлейкін-10 (IL-10).
“Замість того, щоб регуляторні Т-клітини сприяли росту пухлини, як це відбувається в більшості видів раку, при раку товстої кишки ми виявили, що насправді існують два різних підтипи клітин Treg, які відіграють протилежні ролі: один стримує ріст пухлини, а інший стимулює його»,-пояснює доктор Олександр Руденський, голова програми імунології в MSK. Це відкриття підкреслює необхідність цілеспрямованої терапії, яка вибірково знищує шкідливі Treg, зберігаючи при цьому корисні.
Десятиліття досліджень сходяться разом
Цей прорив заснований на більш ніж 20-річній роботі доктора Руденського над Treg, яка встановила, що ці клітини підтримують «імунний толеранс», запобігаючи атакам на власні клітини організму. Його лабораторія вивчила, як Treg створюються, як вони функціонують і їх складну роль у розвитку раку. Нинішнє дослідження спирається на цю основу, щоб нарешті пояснити парадоксальну поведінку, що спостерігається при раку товстої кишки.
Найпоширеніший тип: MSS / MMRp
Дослідження було зосереджено на найбільш поширеній формі раку товстої кишки (80-85% випадків) — мікросателітній стабільній (MSS) з ефективним механізмом виправлення помилок (MMRp). Цей тип, як правило, стійкий до стандартних імунотерапій інгібіторів контрольних точок, що робить нові висновки особливо актуальними.
Навпаки, високостійкі пухлини (MSI-H/MMRd) дійсно добре реагують на імунотерапію, часто уникаючи необхідності хірургічного втручання, хіміотерапії або променевої терапії. Це дослідження спрямоване на усунення розриву та покращення результатів лікування для більш поширених видів раку MSS/MMRp.
IL-10: захисний сигнал
Дослідники використовували модель миші, що імітує пухлини товстої кишки людини, щоб ідентифікувати два підтипи Treg. IL-10-позитивні Treg уповільнюють ріст пухлини, пригнічуючи клітини Th17, які виробляють сигнал, що стимулює ріст. Ці захисні Треги зазвичай зустрічаються в здорових тканинах, що оточують пухлину. Їх видалення прискорює прогресування пухлини.
Інший підтип, IL-10-негативні Treg, пригнічує протиракові CD8 + Т-клітини, дозволяючи пухлинам процвітати. Ці шкідливі Treg концентруються * всередині * самої пухлини. Їх усунення призводить до зменшення пухлини.
Дані пацієнтів підтверджують результати
Аналіз зразків пухлини більш ніж 100 хворих на рак товстої кишки підтвердив ці результати. Більш високий рівень IL-10-позитивних Treg був пов’язаний з більш тривалою виживаністю, тоді як підвищений рівень IL-10-негативних Treg передбачав гірші результати. Ця кореляція підкреслює необхідність вибіркового впливу на шкідливі Treg.
CCR8: перспективна стратегія
Дослідження визначає потенційну терапевтичну мішень: білок CCR8, який сильно експресується на IL-10-негативних Treg. Антитіла, що виснажують ці клітини, розробляються в MSK протягом багатьох років, і в даний час проводяться кілька клінічних випробувань.
“Ця ідея використання антитіл, що виснажують CCR8 … є основною метою глобальних зусиль щодо впровадження імунотерапії на основі регуляторних Т-клітин у клінічну практику», — зазначає доктор Руденський.
Поза раком товстої кишки?
Схожі імунні закономірності спостерігалися при раку шкіри, порожнини рота, горла і шлунка — тканинах, постійно піддаються впливу мікробів і факторів навколишнього середовища. Методи лікування, розроблені для раку товстої кишки, також можуть виявитися ефективними проти цих інших видів раку.
Однак у метастатичних пухлинах спостерігався інший імунний баланс, з переважанням IL-10-негативних Treg. У цих випадках видалення всіх Трегів призвело до зменшення пухлини, що свідчить про те, що стратегії лікування повинні бути адаптовані до стадії захворювання та типу тканини.
Це дослідження підкреслює, що імунна система при раку товстої кишки далека від монолітності. Розуміючи протилежні ролі різних підтипів Treg, вчені на крок ближче до розробки імунотерапії, яка працює для більшої кількості пацієнтів.
