V průběhu let vědci zmátli kontroverzní trend rakoviny tlustého střeva: nádory s velkým množstvím regulačních T buněk (Treg) jsou často spojeny s lepším přežitím pacientů. Na rozdíl od většiny druhů rakoviny, kde Treg potlačuje imunitní odpověď a podporuje růst nádoru, se zdá, že rakovina tlustého střeva působí jinak. Nová studie z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSK) ukazuje, že ne všechny Treg jsou si rovny a pochopení tohoto rozdílu může otevřít cestu k účinnějším imunoterapiím.
Dvě strany Treg
Studie publikovaná v časopise * Immunity * ukazuje, že nádory tlustého střeva obsahují dva různé typy Treg: jeden, který stimuluje růst, a druhý, který ho brzdí. Klíč spočívá v signální molekule zvané interleukin-10 (IL-10).
“Místo toho, aby regulační T buňky podporovaly růst nádoru, jako je tomu u většiny druhů rakoviny, u rakoviny tlustého střeva jsme zjistili, že ve skutečnosti existují dva různé podtypy Treg buněk, které hrají opačné role: jeden inhibuje růst nádoru a druhý jej stimuluje,” vysvětluje Dr. Alexander Rudensky, předseda programu imunologie v MSK. Tento objev zdůrazňuje potřebu cílené terapie, která selektivně ničí škodlivé Treg a zároveň udržuje užitečné.
Desetiletí výzkumu se shodují
Tento průlom je založen na více než 20leté práci Dr. Rudenského na Tregu, která zjistila, že tyto buňky podporují “imunitní tolerance” tím, že zabraňují útokům na vlastní buňky těla. Jeho laboratoř zkoumala, jak Treg vzniká, jak funguje a jejich složitou roli ve vývoji rakoviny. Současná studie se opírá o tento základ, aby konečně vysvětlila paradoxní chování pozorované u rakoviny tlustého střeva.
Nejběžnější typ: MSS/MMRp
Studie se zaměřila na nejběžnější formu rakoviny tlustého střeva (80-85% případů) — mikrosatelitovou stabilní (MSS) s účinným mechanismem opravy chyb (MMRp). Tento typ je obvykle odolný vůči standardním imunoterapiím inhibitorů kontrolních bodů, takže nová zjištění jsou obzvláště relevantní.
Naproti tomu vysoce nestabilní nádory (MSI-H/MMRd) skutečně dobře reagují na imunoterapii, často se vyhýbají nutnosti chirurgického zákroku, chemoterapie nebo radioterapie. Tato studie si klade za cíl odstranit trhlinu a zlepšit výsledky léčby u běžnějších typů rakoviny MSS/MMRp.
IL-10: ochranný signál
Vědci použili myší model napodobující nádory lidského tlustého střeva k identifikaci dvou podtypů Treg. IL-10-pozitivní Treg zpomaluje růst nádoru potlačením Th17-buněk, které produkují signál, který stimuluje růst. Tyto ochranné Treg se obvykle vyskytují ve zdravých tkáních obklopujících nádor. Jejich odstranění urychluje progresi nádoru.
Další podtyp, IL-10-negativní Treg, potlačuje protirakovinné CD8 + T buňky, což umožňuje nádorům vzkvétat. Tyto škodlivé Treg se koncentrují *uvnitř * samotného nádoru. Jejich odstranění vede ke snížení nádoru.
Data pacientů potvrzují výsledky
Analýza vzorků nádorů u více než 100 pacientů s rakovinou tlustého střeva tyto výsledky potvrdila. Vyšší hladiny IL-10 pozitivních Treg byly spojeny s delším přežitím, zatímco zvýšené hladiny IL-10 negativních Treg předpovídaly horší výsledky. Tato korelace zdůrazňuje potřebu selektivního dopadu na škodlivé Treg.
CCR8: slibná strategie
Studie identifikuje potenciální terapeutický cíl: protein CCR8, který je vysoce exprimován na IL-10-negativní Treg. Protilátky, které tyto buňky vyčerpávají, jsou vyvíjeny v MSK v průběhu let a v současné době probíhá několik klinických studií.
“Tato myšlenka použití protilátek, které vyčerpávají CCR8… je hlavním cílem celosvětového úsilí o zavedení imunoterapie založené na regulačních T buňkách do klinické praxe,” poznamenává Dr. Rudensky.
Mimo rakovinu tlustého střeva?
Podobné imunitní vzorce byly pozorovány u rakoviny kůže, úst, krku a žaludku — tkání neustále vystavených mikrobům a environmentálním faktorům. Léčba vyvinutá pro rakovinu tlustého střeva se také může ukázat jako účinná proti těmto dalším druhům rakoviny.
U metastatických nádorů však byla pozorována jiná imunitní rovnováha, s převahou IL-10-negativních Treg. V těchto případech odstranění všech Treg vedlo ke snížení nádoru, což naznačuje, že léčebné strategie by měly být přizpůsobeny stadiu onemocnění a typu tkáně.
Tato studie zdůrazňuje, že imunitní systém u rakoviny tlustého střeva není zdaleka monolitický. Pochopením protichůdných rolí různých podtypů Treg jsou vědci o krok blíže vývoji imunoterapie, která funguje pro více pacientů.
