Pendant des années, les scientifiques ont été intrigués par une tendance contre-intuitive dans le cancer colorectal : les tumeurs avec plus de lymphocytes T régulateurs (Tregs) sont souvent en corrélation avec une meilleure survie des patients. Contrairement à la plupart des cancers dans lesquels les Treg suppriment la réponse immunitaire et favorisent la croissance, le cancer colorectal semble fonctionner différemment. Aujourd’hui, une nouvelle étude du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) révèle que tous les Treg ne sont pas créés égaux – et comprendre cette distinction pourrait débloquer des immunothérapies plus efficaces.
Les deux visages des Tregs
La recherche, publiée dans Immunity, démontre que les tumeurs colorectales hébergent deux types distincts de Treg : un qui alimente la croissance et un qui la freine. La clé réside dans une molécule de signalisation appelée interleukine-10 (IL-10).
“Au lieu de cellules T régulatrices favorisant la croissance tumorale, comme c’est le cas dans la plupart des cancers, dans le cancer colorectal, nous avons découvert qu’il existe en réalité deux sous-types distincts de cellules Treg qui jouent des rôles opposés : l’un freine la croissance tumorale, tandis que l’autre l’alimente”, explique le Dr Alexander Rudensky, président du programme d’immunologie de MSK. Cette découverte met en évidence la nécessité de thérapies ciblées qui éliminent sélectivement les Treg nocifs tout en préservant les bénéfiques.
Des décennies de recherche convergent
Cette percée s’appuie sur plus de 20 années de travaux du Dr Rudensky sur les Treg, établissant que ces cellules maintiennent une « tolérance immunitaire » en empêchant les attaques contre les propres cellules de l’organisme. Son laboratoire a cartographié comment les Tregs sont créés, comment ils fonctionnent et leur rôle complexe dans le développement du cancer. La présente étude exploite cette base pour enfin expliquer le comportement paradoxal observé dans le cancer colorectal.
Le type le plus courant : MSS/MMRp
L’étude s’est concentrée sur la forme la plus répandue de cancer colorectal (80 à 85 % des cas) – microsatellite stable (MSS) avec réparation efficace des mésappariements (MMRp). Ce type résiste généralement aux immunothérapies standard par inhibiteur de point de contrôle, ce qui rend les nouvelles découvertes particulièrement pertinentes.
En revanche, les tumeurs hautement instables (MSI-H/MMRd) répondent bien à l’immunothérapie, évitant souvent le recours à la chirurgie, à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. Cette recherche vise à combler le fossé et à améliorer les résultats pour les cancers MSS/MMRp les plus courants.
IL-10 : Le signal de protection
Les chercheurs ont utilisé un modèle murin reflétant les tumeurs colorectales humaines pour identifier les deux sous-types de Treg. Les Treg IL-10-positifs ralentissent la croissance tumorale en supprimant les cellules Th17, qui produisent un signal favorisant la croissance. Ces Tregs protecteurs se trouvent généralement dans les tissus sains entourant la tumeur. Leur retrait accélère la progression de la tumeur.
L’autre sous-type, les Tregs IL-10-négatifs, supprime les cellules T CD8+ qui combattent le cancer, permettant ainsi aux tumeurs de se développer. Ces Tregs nocifs sont concentrés au sein de la tumeur elle-même. Leur élimination réduit les tumeurs.
Les données des patients confirment les résultats
L’analyse d’échantillons de tumeurs provenant de plus de 100 patients atteints d’un cancer colorectal a confirmé ces résultats. Des niveaux plus élevés de Tregs IL-10-positifs étaient associés à une survie plus longue, tandis qu’une augmentation des Tregs IL-10-négatifs prédisait de moins bons résultats. Cette corrélation renforce la nécessité de cibler sélectivement les Treg nuisibles.
Cibler le CCR8 : une stratégie prometteuse
L’étude identifie une cible thérapeutique potentielle : la protéine CCR8, fortement exprimée sur les Tregs IL-10-négatifs. Des anticorps qui épuisent ces cellules sont en développement chez MSK depuis des années, avec plusieurs essais cliniques en cours.
« Cette idée d’utiliser des anticorps réduisant le CCR8… est la principale cible des efforts mondiaux visant à amener l’immunothérapie régulatrice basée sur les lymphocytes T en clinique », note le Dr Rudensky.
Au-delà du cancer colorectal ?
Des modèles immunitaires similaires ont été observés dans les cancers affectant la peau, la bouche, la gorge et l’estomac – des tissus constamment exposés aux microbes et au stress environnemental. Les thérapies conçues pour le cancer colorectal pourraient également s’avérer efficaces contre ces autres cancers.
Cependant, les tumeurs métastatiques présentaient un équilibre immunitaire différent, avec une domination des Tregs IL-10 négatifs. Dans ces cas, la suppression de tous les Treg a entraîné un rétrécissement de la tumeur, ce qui suggère que les stratégies de traitement doivent être adaptées au stade de la maladie et au type de tissu.
Cette recherche souligne que le système immunitaire dans le cancer colorectal est loin d’être monolithique. En comprenant les rôles opposés des différents sous-types de Treg, les scientifiques font un pas de plus vers le développement d’immunothérapies efficaces pour davantage de patients.
