Selama bertahun-tahun, para ilmuwan dibingungkan oleh tren yang berlawanan dengan intuisi dalam kanker kolorektal: tumor dengan lebih banyak sel T regulator (Treg) sering berkorelasi dengan kelangsungan hidup pasien yang lebih baik. Tidak seperti kebanyakan kanker di mana Treg menekan respons imun dan mendorong pertumbuhan, kanker kolorektal tampaknya bekerja secara berbeda. Kini, sebuah studi baru dari Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) mengungkapkan bahwa tidak semua Treg diciptakan sama – dan memahami perbedaan ini dapat membuka kunci imunoterapi yang lebih efektif.
Dua Wajah Treg
Penelitian yang dipublikasikan di Immunity menunjukkan bahwa tumor kolorektal mengandung dua jenis Treg yang berbeda: yang mendorong pertumbuhan dan yang menghambatnya. Kuncinya terletak pada molekul pemberi sinyal yang disebut interleukin-10 (IL-10).
“Alih-alih sel T pengatur mendorong pertumbuhan tumor, seperti yang terjadi pada sebagian besar kanker, pada kanker kolorektal kami menemukan sebenarnya ada dua subtipe sel Treg berbeda yang memainkan peran berlawanan — yang satu menghambat pertumbuhan tumor, sementara yang lain mendorongnya,” jelas Dr. Alexander Rudensky, ketua Program Imunologi di MSK. Penemuan ini menyoroti perlunya terapi bertarget yang secara selektif menghilangkan Treg berbahaya sambil mempertahankan Treg yang bermanfaat.
Konvergensi Penelitian Selama Puluhan Tahun
Terobosan ini dibangun berdasarkan penelitian Dr. Rudensky selama lebih dari 20 tahun pada Treg, yang membuktikan bahwa sel-sel ini menjaga “toleransi kekebalan” dengan mencegah serangan terhadap sel-sel tubuh sendiri. Laboratoriumnya telah memetakan bagaimana Treg terbentuk, bagaimana fungsinya, dan peran kompleksnya dalam perkembangan kanker. Penelitian saat ini memanfaatkan landasan ini untuk akhirnya menjelaskan perilaku paradoks yang diamati pada kanker kolorektal.
Jenis Paling Umum: MSS/MMRp
Penelitian ini berfokus pada bentuk kanker kolorektal yang paling umum (80–85% kasus) – mikrosatelit stabil (MSS) dengan perbaikan mismatch yang mahir (MMRp). Tipe ini biasanya menolak imunoterapi penghambat pos pemeriksaan standar, sehingga membuat temuan baru ini sangat relevan.
Sebaliknya, tumor yang sangat tidak stabil (MSI-H/MMRd) berespon dengan baik terhadap imunoterapi, seringkali menghindari perlunya pembedahan, kemoterapi, atau radiasi. Penelitian ini bertujuan untuk menjembatani kesenjangan dan meningkatkan hasil pengobatan kanker MSS/MMRp yang lebih umum.
IL-10: Sinyal Pelindung
Para peneliti menggunakan model tikus yang mencerminkan tumor kolorektal manusia untuk mengidentifikasi dua subtipe Treg. Treg IL-10-positif memperlambat pertumbuhan tumor dengan menekan sel Th17, yang menghasilkan sinyal yang mendorong pertumbuhan. Treg pelindung ini biasanya ditemukan di jaringan sehat di sekitar tumor. Menghapusnya mempercepat perkembangan tumor.
Subtipe lainnya, Treg negatif IL-10, menekan sel T CD8+ yang melawan kanker, sehingga memungkinkan tumor berkembang. Treg berbahaya ini terkonsentrasi di dalam tumor itu sendiri. Menghilangkannya akan mengecilkan tumor.
Data Pasien Mengonfirmasi Temuan
Analisis sampel tumor dari lebih dari 100 pasien kanker kolorektal mengkonfirmasi hasil ini. Tingkat Treg IL-10-positif yang lebih tinggi dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih lama, sementara peningkatan Treg IL-10-negatif memperkirakan hasil yang lebih buruk. Korelasi ini memperkuat kebutuhan untuk menargetkan Treg berbahaya secara selektif.
Menargetkan CCR8: Strategi yang Menjanjikan
Studi ini mengidentifikasi target terapi potensial: protein CCR8, yang sangat diekspresikan pada Treg negatif IL-10. Antibodi yang menguras sel-sel ini telah dikembangkan di MSK selama bertahun-tahun, dengan beberapa uji klinis sedang dilakukan.
“Gagasan untuk menggunakan antibodi yang dapat mengurangi jumlah CCR8… adalah target utama dari upaya global untuk menghadirkan imunoterapi berbasis sel T regulasi ke dalam klinik,” Dr. Rudensky mencatat.
Selain Kanker Kolorektal?
Pola kekebalan serupa juga diamati pada kanker yang menyerang kulit, mulut, tenggorokan, dan perut – jaringan yang terus-menerus terpapar mikroba dan tekanan lingkungan. Terapi yang dirancang untuk kanker kolorektal juga terbukti efektif melawan kanker lainnya.
Namun, tumor metastatik menunjukkan keseimbangan kekebalan yang berbeda, dengan Treg negatif IL-10 mendominasi. Dalam kasus ini, menghilangkan semua Treg menyebabkan penyusutan tumor, sehingga menunjukkan bahwa strategi pengobatan harus disesuaikan dengan stadium penyakit dan jenis jaringan.
Penelitian ini menggarisbawahi bahwa sistem kekebalan pada kanker kolorektal tidaklah monolitik. Dengan memahami peran berlawanan dari berbagai subtipe Treg, para ilmuwan selangkah lebih dekat dalam mengembangkan imunoterapi yang berhasil untuk lebih banyak pasien.
