Przez lata naukowcy zastanawiali się nad kontrowersyjnym trendem w raku okrężnicy: guzy z większą liczbą regulatorowych komórek T (Treg) są często związane z lepszym przeżyciem pacjentów. W przeciwieństwie do większości nowotworów, w których Treg hamują odpowiedź immunologiczną i promują wzrost guza, rak okrężnicy wydaje się działać inaczej. Nowe badanie przeprowadzone w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSK) pokazuje, że nie wszystkie Treg są sobie równe, a zrozumienie tej różnicy może otworzyć drogę do bardziej skutecznych immunoterapii.
Dwie strony Treg
Badanie opublikowane w czasopiśmie * Immunity * pokazuje, że guzy okrężnicy zawierają dwa różne typy Treg: jeden, który stymuluje wzrost, a drugi, który go powstrzymuje. Kluczem jest cząsteczka sygnalizacyjna zwana interleukiną-10 (IL-10).
“Zamiast regulatorowych komórek T promujących wzrost guza, jak to ma miejsce w większości nowotworów, w raku okrężnicy odkryliśmy, że w rzeczywistości istnieją dwa różne podtypy komórek Treg, które odgrywają przeciwne role: jeden hamuje wzrost guza, a drugi go stymuluje”-wyjaśnia dr Alexander Rudensky, przewodniczący programu immunologicznego w MSK. Odkrycie to podkreśla potrzebę ukierunkowanych terapii, które selektywnie eliminują szkodliwe Treg przy jednoczesnym zachowaniu korzystnych.
Dziesięciolecia badań zbiegają się
Przełom ten opiera się na ponad 20-letniej pracy dr Rudensky ‘ ego nad Treg, która ustaliła, że komórki te wspierają “tolerancję immunologiczną”, zapobiegając atakom na własne komórki organizmu. Jego laboratorium zbadało, w jaki sposób powstają Treg, jak funkcjonują i ich złożoną rolę w rozwoju raka. Obecne badanie opiera się na tych podstawach, aby ostatecznie wyjaśnić paradoksalne zachowanie obserwowane w raku okrężnicy.
Najpopularniejszy typ: MSS / MMRp
Badanie koncentrowało się na najczęstszej postaci raka okrężnicy (80-85% przypadków) — stabilnej mikrosatelitarnej (MSS) ze skutecznym mechanizmem korekcji błędów (MMRp). Ten typ jest zwykle oporny na standardowe immunoterapie inhibitorów punktów kontrolnych, co sprawia, że nowe odkrycia są szczególnie istotne.
Natomiast wysoce niestabilne guzy (MSI-H / MMRd) * naprawdę * dobrze reagują na immunoterapię, często unikając konieczności operacji, chemioterapii lub radioterapii. Niniejsze badanie ma na celu wypełnienie luki i poprawę wyników leczenia bardziej powszechnych nowotworów MSS/MMRp.
IL-10: sygnał ochronny
Naukowcy wykorzystali model myszy naśladujący ludzkie guzy okrężnicy, aby zidentyfikować dwa podtypy Treg. TREG dodatnie pod względem IL-10 spowalniają wzrost guza poprzez hamowanie komórek Th17, które wytwarzają sygnał stymulujący wzrost. Te ochronne Treg są powszechnie spotykane w zdrowych tkankach otaczających guz. Ich usunięcie przyspiesza progresję guza.
Inny Podtyp, il-10-ujemne Treg, hamuje przeciwnowotworowe komórki T CD8+, umożliwiając rozwój nowotworów. Te szkodliwe Treg koncentrują się * wewnątrz * samego guza. Ich eliminacja prowadzi do zmniejszenia guza.
Dane pacjentów potwierdzają wyniki
Analiza próbek nowotworów od ponad 100 pacjentów z rakiem okrężnicy potwierdziła te wyniki. Wyższy poziom TREG IL-10-dodatnich był związany z dłuższym przeżyciem, a podwyższony poziom TREG IL-10-ujemnych przewidywał gorsze wyniki. Ta korelacja podkreśla potrzebę selektywnego narażenia na szkodliwe Treg.
CCR8: obiecująca strategia
Badanie identyfikuje potencjalny cel terapeutyczny: białko CCR8, które jest silnie wyrażane na Treg ujemnych pod względem IL-10. Przeciwciała, które wyczerpują te komórki, są opracowywane w MSK przez lata, a obecnie trwa kilka badań klinicznych.
“Ten pomysł wykorzystania przeciwciał zubożających CCR8… jest głównym celem globalnych wysiłków na rzecz wprowadzenia immunoterapii opartej na regulatorowych komórkach T do praktyki klinicznej” – zauważa dr Rudensky.
Poza rakiem okrężnicy?
Podobne wzorce immunologiczne zaobserwowano w rakach skóry, jamy ustnej, gardła i żołądka — tkankach stale narażonych na zarazki i czynniki środowiskowe. Terapie opracowane w przypadku raka okrężnicy mogą również okazać się skuteczne przeciwko tym innym nowotworom.
Jednak w guzach z przerzutami zaobserwowano inną równowagę immunologiczną, z przewagą Treg ujemnych pod względem IL-10. W takich przypadkach usunięcie wszystkich Treg spowodowało zmniejszenie guza, co sugeruje, że strategie leczenia muszą być dostosowane do stadium choroby i rodzaju tkanki.
To badanie podkreśla, że układ odpornościowy w raku okrężnicy jest daleki od monolityczności. Rozumiejąc przeciwstawne role różnych podtypów Treg, naukowcy są o krok bliżej do opracowania immunoterapii, która działa dla większej liczby pacjentów.
