Seit Jahren rätseln Wissenschaftler über einen kontraintuitiven Trend bei Darmkrebs: Tumore mit mehr regulatorischen T-Zellen (Tregs) korrelieren oft mit einem besseren Patientenüberleben. Im Gegensatz zu den meisten Krebsarten, bei denen Tregs die Immunantwort unterdrücken und das Wachstum fördern, scheint Darmkrebs anders zu funktionieren. Nun zeigt eine neue Studie des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), dass nicht alle Tregs gleich geschaffen sind – und das Verständnis dieser Unterscheidung könnte wirksamere Immuntherapien ermöglichen.
Die zwei Gesichter von Tregs
Die in Immunity veröffentlichte Studie zeigt, dass kolorektale Tumoren zwei unterschiedliche Arten von Tregs beherbergen: eine, die das Wachstum fördert, und eine, die es hemmt. Der Schlüssel liegt in einem Signalmolekül namens Interleukin-10 (IL-10).
„Statt regulatorischer T-Zellen, die das Tumorwachstum fördern, wie es bei den meisten Krebsarten der Fall ist, haben wir bei Darmkrebs tatsächlich zwei verschiedene Subtypen von Treg-Zellen entdeckt, die gegensätzliche Rollen spielen – die eine hemmt das Tumorwachstum, während die andere es antreibt“, erklärt Dr. Alexander Rudensky, Vorsitzender des Immunologieprogramms am MSK. Diese Entdeckung unterstreicht die Notwendigkeit gezielter Therapien, die schädliche Tregs selektiv eliminieren und gleichzeitig die nützlichen erhalten.
Jahrzehntelange Forschung laufen zusammen
Dieser Durchbruch baut auf der über 20-jährigen Arbeit von Dr. Rudensky zu Tregs auf und zeigt, dass diese Zellen eine „Immuntoleranz“ aufrechterhalten, indem sie Angriffe auf körpereigene Zellen verhindern. Sein Labor hat kartiert, wie Tregs entstehen, wie sie funktionieren und welche komplexe Rolle sie bei der Krebsentstehung spielen. Die aktuelle Studie nutzt diese Grundlage, um endlich das bei Darmkrebs beobachtete paradoxe Verhalten zu erklären.
Der häufigste Typ: MSS/MMRp
Die Studie konzentrierte sich auf die häufigste Form von Darmkrebs (80–85 % der Fälle) – mikrosatellitenstabil (MSS) mit kompetenter Mismatch-Reparatur (MMRp). Dieser Typ widersteht normalerweise Standard-Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapien, was die neuen Erkenntnisse besonders relevant macht.
Im Gegensatz dazu sprechen hochinstabile Tumoren (MSI-H/MMRd) gut auf eine Immuntherapie an, sodass häufig keine Operation, Chemotherapie oder Bestrahlung erforderlich ist. Diese Forschung zielt darauf ab, die Lücke zu schließen und die Ergebnisse für die häufigeren MSS/MMRp-Krebsarten zu verbessern.
IL-10: Das Schutzsignal
Um die beiden Treg-Subtypen zu identifizieren, verwendeten die Forscher ein Mausmodell, das menschliche kolorektale Tumoren widerspiegelt. Die IL-10-positiven Tregs verlangsamen das Tumorwachstum, indem sie Th17-Zellen unterdrücken, die ein wachstumsförderndes Signal erzeugen. Diese schützenden Tregs kommen häufig in gesundem Gewebe rund um den Tumor vor. Ihre Entfernung beschleunigt das Fortschreiten des Tumors.
Der andere Subtyp, IL-10-negative Tregs, unterdrückt krebsbekämpfende CD8+-T-Zellen und ermöglicht so das Gedeihen von Tumoren. Diese schädlichen Tregs sind innerhalb des Tumors selbst konzentriert. Ihre Beseitigung lässt Tumore schrumpfen.
Patientendaten bestätigen die Ergebnisse
Die Analyse von Tumorproben von über 100 Darmkrebspatienten bestätigte diese Ergebnisse. Höhere Werte an IL-10-positiven Tregs waren mit einem längeren Überleben verbunden, während höhere Werte an IL-10-negativen Tregs schlechtere Ergebnisse vorhersagten. Dieser Zusammenhang verstärkt die Notwendigkeit, die schädlichen Tregs gezielt anzugreifen.
Ausrichtung auf CCR8: Eine vielversprechende Strategie
Die Studie identifiziert ein potenzielles therapeutisches Ziel: das CCR8-Protein, das auf IL-10-negativen Tregs stark exprimiert wird. Antikörper, die diese Zellen abbauen, werden bei MSK seit Jahren entwickelt und es laufen bereits mehrere klinische Studien.
„Diese Idee der Verwendung von CCR8-depletierenden Antikörpern … ist das Hauptziel der weltweiten Bemühungen, regulatorische T-Zell-basierte Immuntherapie in die Klinik zu bringen“, bemerkt Dr. Rudensky.
Jenseits von Darmkrebs?
Ähnliche Immunmuster wurden bei Krebserkrankungen beobachtet, die Haut, Mund, Rachen und Magen befallen – Gewebe, die ständig Mikroben und Umweltstress ausgesetzt sind. Gegen Darmkrebs entwickelte Therapien könnten sich auch gegen diese anderen Krebsarten als wirksam erweisen.
Metastasierte Tumoren zeigten jedoch ein anderes Immungleichgewicht, wobei IL-10-negative Tregs dominierten. In diesen Fällen führte die Entfernung aller Tregs zu einer Schrumpfung des Tumors, was darauf hindeutet, dass die Behandlungsstrategien auf das Krankheitsstadium und den Gewebetyp zugeschnitten werden müssen.
Diese Forschung unterstreicht, dass das Immunsystem bei Darmkrebs alles andere als monolithisch ist. Durch das Verständnis der gegensätzlichen Rollen verschiedener Treg-Subtypen sind Wissenschaftler der Entwicklung von Immuntherapien, die bei mehr Patienten wirken, einen Schritt näher gekommen.
