Durante años, los científicos han estado desconcertados por una tendencia contraintuitiva en el cáncer colorrectal: los tumores con más células T reguladoras (Tregs) a menudo se correlacionan con una mejor supervivencia del paciente. A diferencia de la mayoría de los cánceres en los que las Treg suprimen la respuesta inmunitaria y promueven el crecimiento, el cáncer colorrectal parece funcionar de manera diferente. Ahora, un nuevo estudio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) revela que no todos los Treg son iguales, y comprender esta distinción podría desbloquear inmunoterapias más efectivas.
Las dos caras de los Tregs
La investigación, publicada en Immunity, demuestra que los tumores colorrectales albergan dos tipos distintos de Tregs: uno que impulsa el crecimiento y otro que lo frena. La clave está en una molécula de señalización llamada interleucina-10 (IL-10).
“En lugar de que las células T reguladoras promuevan el crecimiento tumoral, como lo hacen en la mayoría de los cánceres, en el cáncer colorrectal descubrimos que en realidad hay dos subtipos distintos de células Treg que desempeñan funciones opuestas: una restringe el crecimiento tumoral, mientras que la otra lo alimenta”, explica el Dr. Alexander Rudensky, presidente del Programa de Inmunología de MSK. Este descubrimiento destaca la necesidad de terapias dirigidas que eliminen selectivamente las Treg dañinas y al mismo tiempo preserven las beneficiosas.
Décadas de investigación convergen
Este avance se basa en más de 20 años de trabajo del Dr. Rudensky sobre las Tregs, estableciendo que estas células mantienen la “tolerancia inmune” al prevenir ataques a las propias células del cuerpo. Su laboratorio ha mapeado cómo se crean las Treg, cómo funcionan y su complejo papel en el desarrollo del cáncer. El presente estudio aprovecha esta base para explicar finalmente el comportamiento paradójico observado en el cáncer colorrectal.
El tipo más común: MSS/MMRp
El estudio se centró en la forma más prevalente de cáncer colorrectal (80-85% de los casos): el estable de microsatélites (MSS) con reparación competente de errores de coincidencia (MMRp). Este tipo normalmente resiste las inmunoterapias estándar con inhibidores de puntos de control, lo que hace que los nuevos hallazgos sean particularmente relevantes.
Por el contrario, los tumores altamente inestables (MSI-H/MMRd) responden bien a la inmunoterapia, evitando a menudo la necesidad de cirugía, quimioterapia o radiación. Esta investigación tiene como objetivo cerrar la brecha y mejorar los resultados de los cánceres MSS/MMRp más comunes.
IL-10: La señal protectora
Los investigadores utilizaron un modelo de ratón que reflejaba los tumores colorrectales humanos para identificar los dos subtipos de Treg. Las Treg positivas para IL-10 retardan el crecimiento tumoral al suprimir las células Th17, que producen una señal que promueve el crecimiento. Estas Treg protectoras se encuentran comúnmente en el tejido sano que rodea el tumor. Eliminarlos acelera la progresión del tumor.
El otro subtipo, Tregs IL-10 negativo, suprime las células T CD8+ que combaten el cáncer, lo que permite que los tumores prosperen. Estos Treg dañinos se concentran dentro del propio tumor. Eliminarlos reduce los tumores.
Los datos del paciente confirman los hallazgos
El análisis de muestras de tumores de más de 100 pacientes con cáncer colorrectal confirmó estos resultados. Los niveles más altos de Treg IL-10 positivos se asociaron con una supervivencia más larga, mientras que el aumento de Treg IL-10 negativos predijo peores resultados. Esta correlación refuerza la necesidad de atacar selectivamente las Treg dañinas.
Apuntar a CCR8: una estrategia prometedora
El estudio identifica una posible diana terapéutica: la proteína CCR8, altamente expresada en Tregs IL-10 negativos. Los anticuerpos que agotan estas células se han estado desarrollando en MSK durante años, con múltiples ensayos clínicos en marcha.
“Esta idea de utilizar anticuerpos que agotan el CCR8… es el objetivo principal de los esfuerzos globales para llevar la inmunoterapia reguladora basada en células T a la clínica”, señala el Dr. Rudensky.
¿Más allá del cáncer colorrectal?
Se observaron patrones inmunológicos similares en cánceres que afectan la piel, la boca, la garganta y el estómago, tejidos constantemente expuestos a microbios y estrés ambiental. Las terapias diseñadas para el cáncer colorrectal también pueden resultar eficaces contra estos otros cánceres.
Sin embargo, los tumores metastásicos mostraron un equilibrio inmunológico diferente, dominando los Treg negativos para IL-10. En estos casos, la eliminación de todas las Treg provocó la reducción del tumor, lo que sugiere que las estrategias de tratamiento deben adaptarse al estadio de la enfermedad y al tipo de tejido.
Esta investigación subraya que el sistema inmunológico en el cáncer colorrectal está lejos de ser monolítico. Al comprender las funciones opuestas de los diferentes subtipos de Treg, los científicos están un paso más cerca de desarrollar inmunoterapias que funcionen para más pacientes.
