Per anni, gli scienziati sono rimasti perplessi di fronte a una tendenza controintuitiva nel cancro del colon-retto: i tumori con più cellule T regolatorie (Treg) spesso sono correlati a una migliore sopravvivenza del paziente. A differenza della maggior parte dei tumori in cui le Treg sopprimono la risposta immunitaria e promuovono la crescita, il cancro del colon-retto sembra funzionare in modo diverso. Ora, un nuovo studio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) rivela che non tutte le Treg sono uguali e la comprensione di questa distinzione potrebbe sbloccare immunoterapie più efficaci.
Le due facce dei Treg
La ricerca, pubblicata su Immunity, dimostra che i tumori del colon-retto ospitano due tipi distinti di Treg: uno che alimenta la crescita e uno che la frena. La chiave risiede in una molecola di segnalazione chiamata interleuchina-10 (IL-10).
“Invece che le cellule T regolatorie promuovono la crescita del tumore, come fanno nella maggior parte dei tumori, nel cancro del colon-retto abbiamo scoperto che ci sono in realtà due sottotipi distinti di cellule Treg che svolgono ruoli opposti: uno frena la crescita del tumore, mentre l’altro la alimenta”, spiega il dottor Alexander Rudensky, presidente del Programma di immunologia presso MSK. Questa scoperta evidenzia la necessità di terapie mirate che eliminino selettivamente le Treg dannose preservando quelle benefiche.
Decenni di ricerca convergono
Questa svolta si basa su oltre 20 anni di lavoro del Dr. Rudensky sulle Treg, stabilendo che queste cellule mantengono la “tolleranza immunitaria” prevenendo gli attacchi alle cellule del corpo. Il suo laboratorio ha mappato come vengono create le cellule Treg, come funzionano e il loro ruolo complesso nello sviluppo del cancro. Lo studio attuale sfrutta queste basi per spiegare finalmente il comportamento paradossale osservato nel cancro del colon-retto.
Il tipo più comune: MSS/MMRp
Lo studio si è concentrato sulla forma più diffusa di cancro del colon-retto (80-85% dei casi): microsatellite stabile (MSS) con competente riparazione del disadattamento (MMRp). Questo tipo in genere resiste alle immunoterapie standard con inibitori del checkpoint, rendendo le nuove scoperte particolarmente rilevanti.
Al contrario, i tumori altamente instabili (MSI-H/MMRd) rispondono bene all’immunoterapia, spesso evitando la necessità di intervento chirurgico, chemioterapia o radioterapia. Questa ricerca mira a colmare il divario e a migliorare i risultati per i tumori più comuni MSS/MMRp.
IL-10: Il segnale protettivo
I ricercatori hanno utilizzato un modello murino che rispecchiava i tumori del colon-retto umani per identificare i due sottotipi di Treg. Le Treg IL-10-positive rallentano la crescita del tumore sopprimendo le cellule Th17, che producono un segnale di promozione della crescita. Queste Treg protettive si trovano comunemente nel tessuto sano che circonda il tumore. La loro rimozione accelera la progressione del tumore.
L’altro sottotipo, le Treg IL-10 negative, sopprimono le cellule T CD8+ che combattono il cancro, consentendo ai tumori di prosperare. Queste Treg dannose sono concentrate all’interno del tumore stesso. Eliminandoli si riducono i tumori.
I dati del paziente confermano i risultati
L’analisi di campioni tumorali provenienti da oltre 100 pazienti affetti da cancro del colon-retto ha confermato questi risultati. Livelli più elevati di Treg IL-10-positive erano associati a una sopravvivenza più lunga, mentre un aumento delle Treg IL-10-negative prevedeva risultati peggiori. Questa correlazione rafforza la necessità di colpire selettivamente le Treg dannose.
Puntare a CCR8: una strategia promettente
Lo studio identifica un potenziale bersaglio terapeutico: la proteina CCR8, altamente espressa sulle Treg IL-10-negative. Gli anticorpi che distruggono queste cellule sono in fase di sviluppo presso MSK da anni, con numerosi studi clinici in corso.
“L’idea di utilizzare anticorpi che depletano CCR8… è l’obiettivo principale degli sforzi globali per portare in clinica l’immunoterapia regolatoria basata sulle cellule T”, osserva il dott. Rudensky.
Oltre il cancro del colon-retto?
Modelli immunitari simili sono stati osservati nei tumori che colpiscono la pelle, la bocca, la gola e lo stomaco, tessuti costantemente esposti ai microbi e allo stress ambientale. Le terapie progettate per il cancro del colon-retto possono rivelarsi efficaci anche contro questi altri tumori.
Tuttavia, i tumori metastatici hanno mostrato un diverso equilibrio immunitario, con la dominanza di Treg IL-10-negative. In questi casi, la rimozione di tutte le Treg ha portato alla riduzione del tumore, suggerendo che le strategie di trattamento devono essere adattate allo stadio della malattia e al tipo di tessuto.
Questa ricerca sottolinea che il sistema immunitario nel cancro del colon-retto è lungi dall’essere monolitico. Comprendendo i ruoli opposti dei diversi sottotipi di Treg, gli scienziati sono un passo avanti verso lo sviluppo di immunoterapie che funzionino per più pazienti.
