Wetenschappers zijn al jaren verbaasd over een contra-intuïtieve trend bij colorectale kanker: tumoren met meer regulerende T-cellen (Tregs) correleren vaak met een betere overleving van de patiënt. In tegenstelling tot de meeste vormen van kanker waarbij Tregs de immuunrespons onderdrukken en de groei bevorderen, lijkt colorectale kanker anders te werken. Nu laat een nieuwe studie van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) zien dat niet alle Tregs gelijk zijn – en het begrijpen van dit onderscheid zou effectievere immuuntherapieën kunnen ontsluiten.
De twee gezichten van Tregs
Het onderzoek, gepubliceerd in Immunity, toont aan dat colorectale tumoren twee verschillende soorten Tregs herbergen: een die de groei stimuleert en een die deze tegenhoudt. De sleutel ligt in een signaalmolecuul genaamd interleukine-10 (IL-10).
“In plaats van dat regulerende T-cellen de tumorgroei bevorderen, zoals bij de meeste vormen van kanker, hebben we bij colorectale kanker ontdekt dat er eigenlijk twee verschillende subtypes van Treg-cellen zijn die tegengestelde rollen spelen: de ene remt de tumorgroei, terwijl de andere deze stimuleert”, legt Dr. Alexander Rudensky uit, voorzitter van het Immunologieprogramma bij MSK. Deze ontdekking onderstreept de behoefte aan gerichte therapieën die selectief schadelijke Tregs elimineren en tegelijkertijd de gunstige tregs behouden.
Tientallen jaren van onderzoek convergeren
Deze doorbraak bouwt voort op ruim twintig jaar onderzoek van Dr. Rudensky op het gebied van Tregs, waarbij werd vastgesteld dat deze cellen een “immuuntolerantie” behouden door aanvallen op de lichaamseigen cellen te voorkomen. Zijn laboratorium heeft in kaart gebracht hoe Tregs worden gemaakt, hoe ze functioneren en hun complexe rol bij de ontwikkeling van kanker. De huidige studie maakt gebruik van deze basis om eindelijk het paradoxale gedrag te verklaren dat wordt waargenomen bij colorectale kanker.
Het meest voorkomende type: MSS/MMRp
De studie concentreerde zich op de meest voorkomende vorm van colorectale kanker (80-85% van de gevallen) – microsatelliet stabiel (MSS) met vakkundig mismatch-herstel (MMRp). Dit type is doorgaans bestand tegen standaard immunotherapieën met controlepuntremmers, waardoor de nieuwe bevindingen bijzonder relevant zijn.
Daarentegen reageren zeer onstabiele tumoren (MSI-H/MMRd) wel goed op immuuntherapie, waardoor vaak de noodzaak van een operatie, chemotherapie of bestraling wordt vermeden. Dit onderzoek heeft tot doel deze kloof te overbruggen en de resultaten voor de meer voorkomende MSS/MMRp-kankers te verbeteren.
IL-10: het beschermende signaal
Onderzoekers gebruikten een muismodel dat menselijke colorectale tumoren weerspiegelt om de twee Treg-subtypes te identificeren. De IL-10-positieve Tregs vertragen de tumorgroei door Th17-cellen te onderdrukken, die een groeibevorderend signaal produceren. Deze beschermende Tregs worden vaak aangetroffen in gezond weefsel rondom de tumor. Het verwijderen ervan versnelt de progressie van de tumor.
Het andere subtype, IL-10-negatieve Tregs, onderdrukt kankerbestrijdende CD8+ T-cellen, waardoor tumoren kunnen gedijen. Deze schadelijke Tregs zijn geconcentreerd in de tumor zelf. Door ze te elimineren krimpen de tumoren.
Patiëntgegevens bevestigen de bevindingen
Analyse van tumormonsters van meer dan 100 patiënten met colorectale kanker bevestigde deze resultaten. Hogere niveaus van IL-10-positieve Tregs waren geassocieerd met langere overleving, terwijl verhoogde IL-10-negatieve Tregs slechtere resultaten voorspelden. Deze correlatie versterkt de noodzaak om de schadelijke Tregs selectief aan te pakken.
Gericht op CCR8: een veelbelovende strategie
De studie identificeert een potentieel therapeutisch doelwit: het CCR8-eiwit, dat in hoge mate tot expressie komt op IL-10-negatieve Tregs. Antilichamen die deze cellen uitputten, zijn al jaren in ontwikkeling bij MSK, en er lopen meerdere klinische onderzoeken.
“Dit idee om CCR8-uitputtende antilichamen te gebruiken… is het belangrijkste doelwit van wereldwijde inspanningen om regulerende op T-cellen gebaseerde immunotherapie naar de kliniek te brengen”, merkt Dr. Rudensky op.
Voorbij colorectale kanker?
Soortgelijke immuunpatronen werden waargenomen bij kankers die de huid, mond, keel en maag aantasten – weefsels die voortdurend worden blootgesteld aan microben en omgevingsstress. Therapieën die zijn ontworpen voor colorectale kanker kunnen ook effectief blijken tegen deze andere vormen van kanker.
Metastatische tumoren vertoonden echter een ander immuunevenwicht, waarbij IL-10-negatieve Tregs domineerden. In deze gevallen leidde het verwijderen van alle Tregs tot het krimpen van de tumor, wat erop wijst dat behandelingsstrategieën moeten worden afgestemd op het ziektestadium en het weefseltype.
Dit onderzoek onderstreept dat het immuunsysteem bij colorectale kanker verre van monolithisch is. Door de tegengestelde rollen van verschillende Treg-subtypen te begrijpen, zijn wetenschappers een stap dichter bij de ontwikkeling van immuuntherapieën die voor meer patiënten werken.
