Durante anos, os cientistas ficaram intrigados com uma tendência contra-intuitiva no cancro colorrectal: tumores com mais células T reguladoras (Tregs) frequentemente correlacionam-se com uma melhor sobrevivência dos pacientes. Ao contrário da maioria dos cancros em que os Tregs suprimem a resposta imunitária e promovem o crescimento, o cancro colorrectal parece funcionar de forma diferente. Agora, um novo estudo do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) revela que nem todos os Tregs são criados iguais – e a compreensão desta distinção poderia desbloquear imunoterapias mais eficazes.
As Duas Faces dos Tregs
A pesquisa, publicada na Immunity, demonstra que os tumores colorretais abrigam dois tipos distintos de Tregs: um que estimula o crescimento e outro que o restringe. A chave está em uma molécula sinalizadora chamada interleucina-10 (IL-10).
“Em vez de as células T reguladoras promoverem o crescimento do tumor, como fazem na maioria dos cancros, no cancro colorrectal descobrimos que existem, na verdade, dois subtipos distintos de células Treg que desempenham papéis opostos – um restringe o crescimento do tumor, enquanto o outro o alimenta”, explica o Dr. Alexander Rudensky, presidente do Programa de Imunologia do MSK. Esta descoberta destaca a necessidade de terapias direcionadas que eliminem seletivamente os Tregs prejudiciais, preservando os benéficos.
Décadas de Pesquisa Convergem
Esta descoberta baseia-se em mais de 20 anos de trabalho do Dr. Rudensky sobre Tregs, estabelecendo que estas células mantêm “tolerância imunológica”, evitando ataques às próprias células do corpo. Seu laboratório mapeou como os Tregs são criados, como funcionam e seu complexo papel no desenvolvimento do câncer. O presente estudo aproveita esta base para finalmente explicar o comportamento paradoxal observado no câncer colorretal.
O tipo mais comum: MSS/MMRp
O estudo concentrou-se na forma mais prevalente de câncer colorretal (80–85% dos casos) – microssatélites estáveis (MSS) com reparo proficiente de incompatibilidades (MMRp). Este tipo normalmente resiste às imunoterapias padrão com inibidores de checkpoint, tornando as novas descobertas particularmente relevantes.
Em contraste, os tumores altamente instáveis (MSI-H/MMRd) respondem bem à imunoterapia, muitas vezes evitando a necessidade de cirurgia, quimioterapia ou radiação. Esta pesquisa visa preencher a lacuna e melhorar os resultados para os cânceres MSS/MMRp mais comuns.
IL-10: O sinal de proteção
Os pesquisadores usaram um modelo de camundongo que espelhava tumores colorretais humanos para identificar os dois subtipos de Treg. Os Tregs positivos para IL-10 retardam o crescimento do tumor suprimindo as células Th17, que produzem um sinal de promoção do crescimento. Esses Tregs protetores são comumente encontrados em tecidos saudáveis ao redor do tumor. Removê-los acelera a progressão do tumor.
O outro subtipo, Tregs IL-10-negativos, suprime as células T CD8+ que combatem o câncer, permitindo que os tumores prosperem. Esses Tregs prejudiciais estão concentrados dentro do próprio tumor. Eliminá-los reduz os tumores.
Os dados do paciente confirmam as descobertas
A análise de amostras de tumores de mais de 100 pacientes com câncer colorretal confirmou esses resultados. Níveis mais elevados de Tregs positivos para IL-10 foram associados a uma sobrevida mais longa, enquanto o aumento de Tregs negativos para IL-10 previu resultados piores. Esta correlação reforça a necessidade de atingir seletivamente os Tregs prejudiciais.
Visando CCR8: uma estratégia promissora
O estudo identifica um potencial alvo terapêutico: a proteína CCR8, altamente expressa em Tregs IL-10-negativos. Anticorpos que destroem essas células estão em desenvolvimento na MSK há anos, com vários ensaios clínicos em andamento.
“Esta ideia de usar anticorpos que destroem o CCR8… é o principal alvo dos esforços globais para trazer para a clínica a imunoterapia regulatória baseada em células T”, observa o Dr.
Além do câncer colorretal?
Padrões imunológicos semelhantes foram observados em cânceres que afetam a pele, boca, garganta e estômago – tecidos constantemente expostos a micróbios e ao estresse ambiental. As terapias desenvolvidas para o câncer colorretal também podem ser eficazes contra esses outros tipos de câncer.
No entanto, os tumores metastáticos mostraram um equilíbrio imunológico diferente, com predominância de Tregs IL-10-negativos. Nestes casos, a remoção de todas as Tregs levou à redução do tumor, sugerindo que as estratégias de tratamento devem ser adaptadas ao estágio da doença e ao tipo de tecido.
Esta pesquisa ressalta que o sistema imunológico no câncer colorretal está longe de ser monolítico. Ao compreender os papéis opostos dos diferentes subtipos de Treg, os cientistas estão um passo mais perto de desenvolver imunoterapias que funcionem para mais pacientes.
