На протяжении многих лет ученых озадачивала противоречивая тенденция при раке толстой кишки: опухоли с большим количеством регуляторных T-клеток (Treg) часто связаны с лучшей выживаемостью пациентов. В отличие от большинства видов рака, где Treg подавляют иммунный ответ и способствуют росту опухоли, рак толстой кишки, по-видимому, действует иначе. Новое исследование, проведенное в Мемориальном онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга (MSK), показывает, что не все Treg созданы равными, и понимание этого различия может открыть путь к более эффективным иммунотерапиям.
Две стороны Treg
Исследование, опубликованное в журнале Immunity, демонстрирует, что опухоли толстой кишки содержат два различных типа Treg: один, который стимулирует рост, и другой, который сдерживает его. Ключ кроется в сигнальной молекуле, называемой интерлейкин-10 (IL-10).
«Вместо того, чтобы регуляторные T-клетки способствовали росту опухоли, как это происходит в большинстве видов рака, при раке толстой кишки мы обнаружили, что на самом деле существуют два различных подтипа Treg-клеток, которые играют противоположные роли: один сдерживает рост опухоли, а другой стимулирует его», — объясняет доктор Александр Руденский, председатель программы иммунологии в MSK. Это открытие подчеркивает необходимость целенаправленной терапии, которая избирательно уничтожает вредные Treg, сохраняя при этом полезные.
Десятилетия исследований сходятся воедино
Этот прорыв основан на более чем 20-летней работе доктора Руденского над Treg, установившей, что эти клетки поддерживают «иммунный толеранс», предотвращая атаки на собственные клетки организма. Его лаборатория изучила, как Treg создаются, как они функционируют и их сложную роль в развитии рака. Текущее исследование опирается на эту основу, чтобы, наконец, объяснить парадоксальное поведение, наблюдаемое при раке толстой кишки.
Наиболее распространенный тип: MSS/MMRp
Исследование было сосредоточено на наиболее распространенной форме рака толстой кишки (80–85% случаев) — микросателлитной стабильной (MSS) с эффективным механизмом исправления ошибок (MMRp). Этот тип обычно устойчив к стандартным иммунотерапиям ингибиторов контрольных точек, что делает новые выводы особенно актуальными.
В отличие от этого, высоко нестабильные опухоли (MSI-H/MMRd) действительно хорошо реагируют на иммунотерапию, часто избегая необходимости хирургического вмешательства, химиотерапии или лучевой терапии. Это исследование направлено на устранение разрыва и улучшение результатов лечения для более распространенных видов рака MSS/MMRp.
IL-10: защитный сигнал
Исследователи использовали модель мыши, имитирующую опухоли толстой кишки человека, чтобы идентифицировать два подтипа Treg. IL-10-положительные Treg замедляют рост опухоли, подавляя Th17-клетки, которые производят сигнал, стимулирующий рост. Эти защитные Treg обычно встречаются в здоровых тканях, окружающих опухоль. Их удаление ускоряет прогрессирование опухоли.
Другой подтип, IL-10-отрицательные Treg, подавляет противораковые CD8+ T-клетки, позволяя опухолям процветать. Эти вредные Treg концентрируются внутри самой опухоли. Их устранение приводит к уменьшению опухоли.
Данные пациентов подтверждают результаты
Анализ образцов опухолей более чем 100 пациентов с раком толстой кишки подтвердил эти результаты. Более высокий уровень IL-10-положительных Treg был связан с более длительной выживаемостью, в то время как повышенный уровень IL-10-отрицательных Treg предсказывал худшие исходы. Эта корреляция подчеркивает необходимость избирательного воздействия на вредные Treg.
CCR8: перспективная стратегия
Исследование определяет потенциальную терапевтическую мишень: белок CCR8, который высоко экспрессируется на IL-10-отрицательных Treg. Антитела, истощающие эти клетки, разрабатываются в MSK на протяжении многих лет, и в настоящее время проводятся несколько клинических испытаний.
«Эта идея использования антител, истощающих CCR8… является основной целью глобальных усилий по внедрению иммунотерапии на основе регуляторных T-клеток в клиническую практику», — отмечает доктор Руденский.
За пределы рака толстой кишки?
Похожие иммунные закономерности наблюдались при раке кожи, полости рта, горла и желудка — тканях, постоянно подвергающихся воздействию микробов и факторов окружающей среды. Методы лечения, разработанные для рака толстой кишки, также могут оказаться эффективными против этих других видов рака.
Однако в метастатических опухолях наблюдался иной иммунный баланс, с преобладанием IL-10-отрицательных Treg. В этих случаях удаление всех Treg привело к уменьшению опухоли, что говорит о том, что стратегии лечения должны быть адаптированы к стадии заболевания и типу ткани.
Это исследование подчеркивает, что иммунная система при раке толстой кишки далека от монолитности. Понимая противоположные роли различных подтипов Treg, ученые на один шаг ближе к разработке иммунотерапии, которая работает для большего числа пациентов.
