Дослідники розробили новий обчислювальний інструмент, ALFA-K, який може передбачити, як ракові клітини еволюціонують через збільшення або втрату цілих хромосом. Цей прорив вирішує критичну проблему дослідження раку: непередбачуваність адаптації пухлини та резистентності до лікування. Аналізуючи одноклітинні дані протягом тривалого часу, ALFA-K показує, які хромосомні конфігурації сприяють виживанню ракових клітин, відкриваючи потенціал для еволюційно адаптованих терапій.
Проблема хромосомного хаосу
Ракові клітини накопичують генетичні помилки під час поділу, часто набираючи або втрачаючи цілі хромосоми. Це створює різноманітну суміш клітин у пухлині, кожна з яких має унікальний генетичний склад. Раніше вчені не мали надійного методу визначення того, які хромосомні комбінації сприяють розвитку раку. Велика кількість можливостей робила прогнозування майже неможливим.
ALFA-K вирішує цю проблему, відстежуючи тисячі клітин з часом, реконструюючи, як вони перемикаються між хромосомними станами, і виявляючи, які стани є еволюційно вигідними. Це критично, оскільки еволюція раку не є випадковою; він слідує вимірним моделям залежно від хромосомного складу та зовнішніх факторів, таких як лікування.
Як хромосомні зміни визначають поведінку пухлини
Хромосоми містять сотні або тисячі генів. Коли ракова клітина отримує або втрачає хромосому, це одночасно змінює дозування багатьох генів, миттєво впливаючи на ріст, поділ і стійкість до стресу. Ці зміни дозволяють пухлинам робити швидкі еволюційні стрибки замість поступової адаптації.
Важливо зазначити, що вплив хромосомної зміни залежить від початкової точки клітини. Одна і та сама зміна може бути корисною в одному генетичному контексті та шкідливою в іншому. Це пояснює, чому еволюцію раку було так важко передбачити — досі.
ALFA-K: новий підхід до фітнес-карти
Попередні інструменти розглядали хромосомні зміни як універсальні корисні або шкідливі. ALFA-K використовує більш тонкий підхід, реконструюючи «фітнес-ландшафти», які описують, наскільки корисними чи шкідливими є хромосомні зміни, враховуючи існуючу конфігурацію клітини.
Інструмент також кількісно визначає вплив хромосомної нестабільності. Наприклад, хіміотерапія часто збільшує помилки під час поділу клітин, переміщуючи пухлини швидше через ці ландшафти. Залежно від форми ландшафту це може призвести до більш стабільних хромосомних конфігурацій.
В одному дослідженні ALFA-K проаналізувала понад 270 000 різних хромосомних конфігурацій, виявивши раніше недоступну інформацію.
Дублювання геному: захисний механізм
Дослідження також пояснює роль дуплікації всього генома, коли клітина копіює всі свої хромосоми. Попередні дослідження показали, що він захищає ракові клітини, але ступінь цього захисту залишався неясним. Тепер ALFA-K кількісно визначає цей буферний ефект, визначаючи поріг, при якому подвоєння геному стає корисним.
Це ключовий висновок, оскільки рівень захисту не є абсолютним; є момент, коли подвоєння забезпечує перевагу виживання.
Майбутнє еволюційно свідомого лікування раку
ALFA-K переносить дослідження раку зі спостереження на прогнозування. Розуміючи, як розвиваються пухлини, лікарі зможуть більш ефективно інтерпретувати повторні біопсії, передбачати небезпечні переходи та вибирати лікування, яке запобігає шкідливим хромосомним конфігураціям.
Довгострокова мета — «еволюційно обґрунтована терапія» — передбачення того, як пухлини зміняться до появи резистентності, а не реакція після цього. Це дослідження знаменує собою значний крок до персоналізованого лікування раку на основі прогнозних моделей еволюції пухлини.
Дослідження фінансувалося Національним інститутом раку та демонструє потенціал застосування обчислювальної біології для вирішення фундаментальних проблем дослідження раку.
